Zasadność stosowania metforminy u pacjentek z zespołem policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovary syndrome) występuje u 6-10% (wg the US National Institute of Health) i 20% kobiet (wg kryteriów Rotterdamskich) w wieku reprodukcyjnym, stając się jednym z najczęściej występujących zaburzeń endokrynologicznych[1].

Z punktu widzenia klinicysty pacjentka z PCOS jest najczęściej otyła (nie zawsze jednak!), ma problemy z cerą, przetłuszczają jej się włosy. Zgłasza się do ginekologa, bo nie ma okresu czasem przez kilka miesięcy albo w ogóle, nie może zajść w ciążę i często mimo licznych diet trudno jej schudnąć nawet kilka kilogramów. PCOS rozpoznaje się w przypadku stwierdzenia dwóch z trzech następujących zaburzeń i po wykluczeniu innych przyczyn (kryteria Rotterdamskie):

• rzadką owulację albo zupełny jej brak.
• kliniczne albo (i) biochemiczne cechy hiperandrogenizmu.
• obraz jajników policystycznych w badaniu USG[1, 2].

PCOS a niepłodność

PCOS jest jednym z głównych czynników powodujących niepłodność (typ II wg WHO zaburzeń owulacji). U pacjentek z PCOS obserwujemy zaburzenia folikulogenezy, w wyniku którego dochodzi do zatrzymania rozwoju pęcherzyków jajnikowych na wczesnym etapie ich rozwoju (w jajnikach jest wiele pęcherzyków pierwotnych, wtórnych i antralnych). Nadmiar miejscowej produkcji androgenów, zwiększony przez hiperinsulinemię powoduje atrezję pęcherzyków i brak owulacji, co w prostej linii prowadzi do zaburzeń płodności. Postuluje się również bezpośredni wpływ hiperinsulinemii na zahamowanie wzrostu pęcherzyków atralnych, które osiągają 5-8 mm[2, 3].

PCOS a insulinooporność

Pacjentki z rozpoznanym zespołem policystycznych jajników często cierpią z powodu insulinooporności (50-70% kobiet z PCOS)[4], która prowadzi do hiperinsulinemii, dyslipidemii, systemowego stanu zapalnego, zwiększonego stresu oksydacyjnego i dysfunkcji śródbłonka[3, 4]. Insulinooporność głównie dotyczy pacjentek otyłych z PCOS. Okazało się jednak, że istnieje niezależny od otyłości czynnik u większości pacjentek z PCOS, tzw. defekt postreceptorowy receptora insulinowego, który odpowiada za insulinooporność również u szczupłych pacjentek z PCOS[2]. Długoterminowe skutki nieleczonych zaburzeń metabolicznych przyczyniają się do rozwoju cukrzycy typu II, nadciśnienia, miażdżycy i chorób sercowo-naczyniowych[3, 4].

Działanie i właściwości metforminy

Metformina jest biguandem, który powszechnie stosowany jest w leczeniu cukrzycy typu II. Według FDA (Food and Drug Administration) należy do kategorii B leków stosowanych w ciąży. Główny mechanizm jej działania polega na redukcji wątrobowej glukoneogenezy, oprócz tego metformina zwiększa wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe, zmniejsza syntezę kwasów tłuszczowych i zwiększa ich oksydację.

Badania in vitro pokazują również, że substancja ta zmniejsza produkcję androgenów w komórkach tekalnych. Ze względu na swój mechanizm działania metformina poprawia kontrolę glikemii, wrażliwość na insulinę oraz profil lipidowy: zwiększa stężenie HDL (high-density lipoprotein), zmniejsza stężenie LDL (low-density lipoprotein) oraz trójglicerydów.

Metformina, co jest ważne w przypadku pacjentek z PCOS, powoduje również redukcję BMI (body mass index) i współczynnika talia-biodra, zmniejsza układowe zapalenie i obniża stężenie białka c-reaktywnego[3].

PCOS a leczenie

Pierwszą linią terapeutyczną w przypadku pacjentek otyłych (BMI >30 kg/m2) z zespołem policystycznych jajników i brakiem owulacji jest obecnie redukcja masy ciała i zmiana trybu życia przed rozpoczęciem farmakologicznej indukcji owulacji. Takie postępowanie często przywraca owulację oraz powoduje lepszą odpowiedź na leki.Lekiem pierwszego wyboru w przypadku indukcji owulacji u pacjentek z jej brakiem i PCOS jest cytrynian klomifenu (CC).

Połączenie metforminy i CC obecnie rekomendowane jest pacjentkom opornym na sam klomifen. Dodanie metforminy natomiast do terapii indukcji owulacji przez gonadotropiny wpływa na zwiększoną ilość ciąż. U pacjentek z PCOS, które poddawane są technikom rozrodu wspomaganego (IVF) dodanie metforminy zmniejsza ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS) i redukuje ilość stosowanych gonadotropin w protokole stymulacji[1, 2, 3, 4].

Metformina i PCOS

Metformina została zastosowana po raz pierwszy u 24 pacjentek z PCOS w 1994 r. w badaniu pilotażowym. Uzyskano wówczas redukcję insulinooporności i poprawę w zakresie hiperandrogenizmu. Pozytywne skutki tego badania sprawiły, że od ponad 20 lat prowadzone są badania dotyczące metforminy i PCOS[1, 2]. W 1998 r. Nestler i współ. udowodnili, że terapia metforminą przez 35 dni 1500 mg/dzień i później 50 mg/dziennie CC przez 5 dni powoduje wystąpienie owulacji u 90% kobiet[5]. Paloma i współ. w 2005 r. wykazali, że u otyłych opornych na klomifen pacjentek z PCOS i brakiem owulacji terapia metforminą indukuje owulację u 30% pacjentek[6].

Podsumowanie

Terapia metforminą wydaje się być efektywnym leczeniem u pacjentek bez owulacji z PCOS, ale nie poprawia skuteczności samego klomifenu w indukcji owulacji. W przypadku pacjentek opornych na klomifen metformina poprawia współczynnik owulacji. Podawanie przed terapią CLO metforminy w insulinooporności pomaga w skuteczności indukcji owulacji. Stosowanie metforminy powinno być zalecane pacjentkom przystępującym do procedury IVF, u których istnieje wysokie ryzyko (OHSS)[1, 2, 3, 4]. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne rekomenduje metforminę jako lek, który powinien być przepisywany pacjentkom poniżej 60. r.ż., u których stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy i otyłości (m.in. pacjentki z PCOS). Metformina obniża to ryzyko o 31% w porównaniu z placebo[4].