Stałe doustne postaci leku3 lipca 2009

Innowacyjne technologie farmaceutyczne w Gdańskim Uniwersytecie Medycznym.

Prace naukowe prowadzone w Katedrze Farmacji Stosowanej GUMed od początków istnienia jednostki dotyczą technologii postaci leku. Nieodmiennie dużo uwagi poświęca się badaniom stałym doustnych form: tabletek, granulatów, proszków. Opracowywane są technologie z myślą o wdrażaniu do produkcji nowych produktów leczniczych, jak również rozwijane są metody analizy właściwości fizykochemicznych i biofarmaceutycznych postaci leku oraz metody kontroli procesów produkcyjnych.

Główne tematy badawcze

Katedra dysponuje wysokiej klasy laboratoryjną tabletkarką rotacyjną Erweka RD 8 z możliwością ciągłego monitorowania takich parametrów pracy, jak siła nacisku wstępnego i głównego, siła wyrzutu tabletki z matrycy oraz szybkość obrotów rotora i podajnika łopatkowego. Weryfikacja tych parametrów krytycznych jest bardzo pomocna w otrzymywaniu tabletek o optymalnych parametrach fizycznych i zdecydowanie ułatwia przeniesienie metody tabletkowania ze skali laboratoryjnej na przemysłową. W badaniach naukowych dotyczących tabletek dominuje tematyka przedłużonego uwalniania – tabletki są tworzone z wykorzystaniem matrycy formującej w przewodzie pokarmowym hydrożel lub z zastosowaniem nierozpuszczalnej w wodzie matrycy z udziałem etylocelulozy. Drugim tematem badawczym jest poszukiwanie sposobów na przyspieszenie czasu rozpadu i uwalniania substancji z tabletek. Na przykład trudności sprawiają wyciągi roślinne, z których otrzymywane tabletki mogą być zbyt twarde i wolno rozpadają się. Właściwe parametry uzyskuje się stosując nowoczesne substancje rozsadzające (np. poprzecznie usieciowany powidon, skrobi glikocholan sodowy, karmeloza sodowa). Prawidłowość technologii ocenia się przede wszystkim w badaniach szybkości uwalniania, a te wymagają wcześniej opracowania metod analitycznych służących ocenie stężenia substancji leczniczych w płynie akceptorowym. Rozwijaną metodą zwiększania szybkości uwalniania substancji leczniczych z tabletek jest otrzymywanie granulatów z polietylenoglikolem (PEG, makrogol). Opracowywany jest sposób otrzymywania granulatów z PEG z zastosowaniem technologii topliwej granulacji w złożu fluidalnym – proszki przeznaczone do tabletkowania zawierające PEG rozpyla się w suszarni fluidalnej, a topiący się w podwyższonej temperaturze polimer działa jako lepiszcze.

Technologia granulatów kulistych

Ważnym obszarem badań jest technologia kulistych granulatów tzn. peletek. W Katedrze znajduje się sprzęt pozwalający na sporządzanie peletek metodą ekstruzji (przeciskania przez przegrody sitowe) i następnie sferonizacji. Katedra dysponuje do tego celu odpowiednimi laboratoryjnymi aparatami. Aby peletki tworzyły formy wielozbiornikowe o modyfikowanym uwalnianiu, prowadzi się ich powlekanie dyspersjami polimerów w aparacie Uni–Glatt (natryskiwanie substancji powlekającej na rdzenie peletek unoszone w warstwie fluidalnej przepływającego powietrza). Wykorzystuje się mieszaniny powlekające, stanowiące dyspersje polimerów (np. pochodne celulozy, kopolimery kwasy metakrylowego czy szelak) z dodatkiem plastyfikatorów. Badania nad technologią peletek ukierunkowane są na wdrożenia przemysłowe, chociaż dotychczas w Polsce wszystkie dostępne na rynku farmaceutycznym postacie w formie peletek są importowane. Wprawdzie podstawową formą podawania peletek pacjentowi są wypełnione nimi kapsułki żelatynowe, to Katedra posiada znaczne doświadczenie w zakresie tabletkowania peletek. Ta nowoczesna technologia umożliwia uzyskanie bardzo dogodnej, zwłaszcza pod względem dawkowania, postaci leku dla pacjenta. Tabletkę z peletkami można dowolnie dzielić i nie ma to istotnego wpływu na osiągnięcie efektu modyfikowanego, np. przedłużonego uwalniania.
W kompresji peletek podstawowe znaczenie ma odpowiednia wytrzymałość rdzeni i otoczki na siłę nacisku stempli oraz rodzaj substancji wypełniających w składzie masy tabletkowej. Prowadzone przy użyciu analizatora tekstury TA.XT plus badania wytrzymałości rdzeni peletek jak i modelowych otoczek (filmów) są pomocne w uzyskaniu optymalnych formulacji, zarówno pod względem szybkości uwalniania substancji leczniczej jak i możliwości ich kompresji (tabletkowania).
Automatyczne monitorowanie parametrów pracy tabletkarki rotacyjnej umożliwiło realizację innowacyjnej koncepcji tabletkowania na ciepło peletek z chlorowodorkiem tramadolu, przy zastosowaniu bardzo małych sił nacisku. Ta metoda jest przedmiotem złożonego wniosku patentowego.

Nowoczesne metody otrzymywania granulatów

Obok peletek, w obszarze zainteresowań badawczych Katedry są granulaty otrzymywane techniką kompaktorowania (prasowanie proszków we „wstęgi” z użyciem bardzo wysokich sił, a następnie kruszenie kompaktu). Wykryto o wiele większe możliwości powlekania takich granulatów niż granulatów tradycyjnych (otrzymywanych na mokro), co pozwala na łatwiejsze otrzymywanie w ten sposób wielozbiornikowych tabletek o modyfikowanym uwalnianiu.
Jednym z ostatnio rozpoczętych tematów badawczych jest wykorzystanie suszenia rozpyłowego w celu mody- fikacji właściwości proszków. Współsuszenie substancji leczniczych z substancjami pomocniczymi (np. ibuprofen z mannitolem, ksylitolem, sorbitolem) pozwala na poprawę właściwości fizycznych proszku tak, by łatwiejszy był proces tabletkowania, a substancja lecznicza trudno rozpuszczalna w wodzie szybciej uwalniała się i wchłaniała. Prowadzone są także badania nad możliwością modyfikacji właściwości kompresyjnych i reologicznych wyciągów roślinnych przez ich współsuszenie rozpyłowe z odpowiednimi polimerami. Katedra posiada laboratoryjną suszarnię rozpyłową Buchi B-290 wraz z przystawką pozwalającą na suszenie roztworów i zawiesin opartych również na rozpuszczalnikach organicznych.

Kolejne plany badawcze

Technika współsuszenia rozpyłowego będzie wykorzystana również w nowym temacie badawczym, którego celem jest otrzymywanie proszków, w których maskowany jest smak substancji czynnej, bez konieczności stosowania substancji słodzących lub mieszanin smakowych.
Zaletą prowadzonych w Katedrze badań rozwojowych jest ich skala. Posiadana aparatura pozwala na wytwarzanie zarówno kilku- jak i kilkusetgramowych serii produktu. Skupiamy się w naszych badaniach nad problemami, które mają znaczenie w praktycznej technologii postaci leku tak, że badania mają nie tylko charakter poznawczy, ale w ogromnej mierze aplikacyjny.