Hormonoterapia w raku stercza19 czerwca 2008

Rak prostaty to najczęstszy nowotwór rozpoznawany u mężczyzn. Jest to choroba występująca u starszej populacji mężczyzn. W 95 procentach przypadków średni wiek pacjentów z rakiem prostaty to 72 lata.

Mimo coraz częstszego i łatwiejszego wykrywania tego nowotworu, w dalszym ciągu stanowi on drugą, po raku płuca, przyczynę zgonu na nowotwory u mężczyzn. Jest to związane z tym, że u około 30-40% przypadków w momencie rozpoznania mamy już do czynienia z chorobą przerzutową.
Czynniki ryzyka zachorowania na raka prostaty to: wiek, wysokotłuszczowa dieta oraz rak prostaty w wywiadzie rodzinnym. Przerzuty regionalne pojawiają się najpierw w regionalnych węzłach chłonnych (biodrowo-zasłonowych), a następnie dochodzi do pojawienia się przerzutów odległych – w kościach, płucach, wątrobie. Okres między stadium miejscowym choroby a pojawieniem się przerzutów wynosi około 10- 15 lat. Mediana przeżycia pacjentów z chorobą przerzutową wynosi od 2 do 3 lat.

Hormonoterapia

W około 80% przypadków rak prostaty jest nowotworem hormonozależnym. Już od dawna zauważono, że u eunuchów lub innych mężczyzn poddanych kastracji przed wiekiem pokwitania, rak prostaty nie występuje. Badania ujawniły, że głównym hormonem odpowiedzialnym za promocję rozwoju komórek nowotworowych jest testosteron, męski hormon androgenowy.
W prawidłowych warunkach odpowiada on za normalny rozwój prącia, jąder i męskich cech płciowych drugorzędowych. Jest on również niezbędny do powstania prawidłowej prostaty i jej funkcjonowania. W momencie, kiedy dojdzie do rozwoju raka prostaty, testosteron powoduje stymulację wzrostu komórek rakowych.
Obserwacje te doprowadziły do rozwoju hormonoterapii w leczeniu raka prostaty – leczenia, które powoduje kastracyjny poziom testosteronu w surowicy krwi.
Hormonoterapia jest leczeniem, które znajduje zastosowanie głównie jako leczenie o założeniu paliatywnym, czyli takim, które nie prowadzi do wyleczenia pacjenta, ale może spowodować wydłużenie jego życia, wydłużenie czasu do progresji choroby, zmniejszenie ilości powikłań związanych z rozwojem choroby. Jest ono również stosowane jako leczenie neoadjuwantowe przed radykalną radioterapią lub jako leczenie uzupełniające po radykalnej radioterapii u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotu choroby.

Analogi LH-RH

Według obecnie obowiązujących standardów, w pierwszej kolejności w leczeniu hormonalnym stosuje się analogi LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone) w monoterapii lub z antyandrogenem.
W prawidłowych warunkach pulsacyjne uwalnianie LH-RH przez podwzgórze stymuluje uwolnienie hormonu luteinizującego z przysadki, ale w momencie, kiedy dojdzie do przerwania tej cykliczności poprzez zastosowanie analogów LH-RH, podwzgórzowa regulacja przysadki zostaje zahamowana.
Początkowo podanie agonistów LH-RH mężczyznom powoduje podwyższenie poziomu FSH, LH i testosteronu. Jednak ciągłe stosowanie agonistów LH-RH doprowadza w końcu do zmniejszenia liczby receptorów dla LH-RH w przysadce i zaburzenia sygnału przekazywanego przez endogenny LH-RH. To powoduje „znieczulenie” (desensytyzację) przysadki i zmniejszenie wydzielania bioaktywnego LH i FSH. Taki stan nazywa się medyczną hipofizjektomią. Zmniejszenie się stężenia LH i FSH w surowicy krwi oraz zmniejszenie się liczby receptorów gonadowych dla LH i FSH w narządach docelowych (m.in. jądrach), powoduje całkowite zahamowanie czynności wydzielniczej jąder. Taki stan nazywany jest chemiczną kastracją. Po rozpoczęciu leczenia analogami LH-RH w surowicy krwi wykrywalna jest nadal niewielka ilość dihydrotestosteronu, który produkowany jest przez inne tkanki niż jądra. Spadek do 0 poziomu testosteronu osiągany jest po włączeniu do leczenia antyandrogenów. Początkowo wiązano z tym nadzieje na poprawę wyników leczenia raka prostaty, jednak wyniki dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych nie są jednoznaczne. Metaanaliza 22 randomizowanych badań klinicznych nie wykazała statystycznie znamiennej poprawy w 5-letnim przeżyciu u pacjentów leczonych całkowitą blokadą antyandrogenową (czyli analog LH-RH + antyandrogen) w porównaniu z leczeniem samym analogiem LH-RH. Z kolei dwa duże badania- NCI INT-0036 i badanie EORTC przeprowadzone przez Grupę Urologiczną wykazały znaczącą korzyść w przeżyciu u pacjentów, u których zastosowano pełną blokadę antyandrogenową, w porównaniu z leczeniem samym analogiem LH-RH. Obecnie prowadzone są nowe badania nad skutecznością antyandrogenów w monoterapii w porównaniu z pełną blokadą antyandrogenową, więc być może w niedługim czasie powstaną nowe standardy postępowania w hormonowrażliwym przerzutowym raku prostaty. W związku z niejasnymi wynikami dotychczas przeprowadzonych badań, miejsce antyandrogenów w leczeniu przerzutowego raka prostaty nie jest ustalone i zależy od doświadczenia lekarza, zwyczajów danej placówki w leczeniu oraz od przebiegu samej choroby. W niektórych przypadkach włączany jest on od początku leczenia, w innych – w momencie wyczerpania się skuteczności leczenia analogiem LH-RH.

Flutamid i bikalutamid

Aktualnie najczęściej stosowanymi antyandrogenami są flutamid i bikalutamid. Należą one do grupy antyandrogenów niesteroidowych. Hamują translokację receptora proteinowego do jądra w cytoplazmie, po jego związaniu się z testosteronem, czyli współzawodniczą z endogennym testosteronem o związanie z receptorem w komórce docelowej. W trakcie leczenia antyandrogenami nie ma spadku poziomu testosteronu w surowicy. Jakie przesłanki przemawiają za stosowaniem jednego z dwóch wymienionych antyandrogenów?
W 1997 r. w Elsevier Scence, Paul F. Schellhammer opublikował wraz ze swoimi współpracownikami wyniki badania porównującego kliniczne korzyści wynikające z zastosowania u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty leczenia bikalutamidem lub flutamidem w skojarzeniu z analogiem LH-RH. Było to badanie kliniczne, randomizowane, z podwójnie ślepą próbą. Do badania zrandomizowano 813 pacjentów w okresie od stycznia 1992 r. do września 1993 r. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do niepowodzenia leczenia (spowodowanego progresją lub np. złą tolerancją leczenia). Oceniono również tolerancję leczenia. Analiza statystyczna wyników przeprowadzonego badania wykazała, że czas do progresji i czas do zgonu wynosił 97 i 180 tygodni w grupie pacjentów, którzy otrzymywali bikalutamid oraz 77 i 148 tygodni w grupie pacjentów, którzy otrzymywali flutamid. Oba leki były dobrze tolerowane. Mediana czasu leczenia bikalutamidem wyniosła 72 tygodnie, a flutamidem – 59 tygodni. Najczęstszym działaniem ubocznym leczenia antyandrogenami były uderzenia gorąca. Częstość występowania biegunki była większa u pacjentów przyjmujących flutamid w porównaniu do grupy przyjmującej bikalutamid (26% vs 12%). Ogólnie biegunka była przyczyną odstawienia bikalutamidu u 2 pacjentów (0.5%) i flutamidu u 25 (6%). W grupie pacjentów leczonych flutamidem częstość nieprawidłowych prób wątrobowych (podwyższony poziom transaminaz) była wyższa, niż w grupie pacjentów leczonych bikalutamidem (11% vs 7%). Innym częstym działaniem niepożądanym leczenia antyandrogenami był krwiomocz. Był on częstszy w grupie pacjentów leczonych bikalutamidem (12% vs 6%). U 9% pacjentów w obu grupach został on zakwalifikowany jako powikłanie poważne, ale mimo tego, w żadnej z grup nie odstawiono antyandrogenu z powodu krwiomoczu. Innymi częstymi działaniami niepożądanymi leczenia antyandrogenami były objawy ze strony układu krążenia. Najczęstszym działaniem niepożądanym było nadciśnienie tętnicze (1% pacjentów leczonych bikalutamidem i 2% pacjentów leczonych flutamidem). Podsumowując – przy medianie follow- -upu 160 tygodni, oba leki były dobrze tolerowane, z niewielką przewagą bikalutamidu nad flutamidem (z powodu działań niepożądanych leczenia bikalutamid odstawiono u 10% pacjentów, a flutamid – u 16%). Pacjenci leczeni bikalutamidem i analogiem LH-RH mieli dłuższy czas przeżycia w porównaniu z grupą pacjentów leczonych flutamidem z analogiem LH-RH.

Dobra alternatywa

W świetle aktualnych danych wydaje się, że bikalutamid jest dobrą alternatywą w leczeniu przerzutowego raka prostaty u pacjentów ze złą tolerancją flutamidu lub dla młodszych pacjentów. Nowe kierunki badań klinicznych zapowiadają, że być może w przyszłości antyandrogeny będą stosowane jako leczenie równoważne analogom LH-RH.
Ponadto warto zwrócić uwagę na bardzo ważny z punktu widzenia pacjenta fakt – przy leczeniu bikalutamidem pacjent przyjmuje tylko jedną tabletkę, raz dziennie, a przy leczeniu flutamidem po jednej tabletce, ale trzy razy dziennie.