Farmakogenetyka teraźniejszość czy przyszłość?6 kwietnia 2010

Choć różnimy się kolorem oczu czy kształtem nosa, rzadko zastanawiamy się nad faktem, że nasze pozostałe funkcje i elementy struktury ciała też są odmienne. W kontekście farmakoterapii, takie procesy, jak wchłanianie leków czy ich metabolizm przebiegają u każdego w sposób unikalny.

Farmakogenetyka jest działem farmakologii klinicznej, zajmującym się wpływem genotypu i fenotypu człowieka na działanie i losy leków w organizmie. Głównym jej celem jest zapewnienie pomocy w podawaniu i dawkowaniu chorym takich leków, których stosowanie stwarza największe prawdopodobieństwo odniesienia korzyści terapeutycznych i najmniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji niepożądanych, czyli terapia personalna. Podobno już Albert Einstein mawiał, że w XXI w. proces leczenia będzie przebiegał indywidualnie, zgodnie z cechami konkretnego człowieka, dopasowany do jego organizmu (tailored medicine). Farmakologia „mikro- chipów” noszących informacje o naszej odmienności staje się powoli rzeczywistością, jednak zrozumienie istoty problemu i bariery ekonomiczne jeszcze nie pozwalają na rozwinięcie tego systemu leczenia na szeroką skalę. Przyjmuje się, że czynniki genetyczne decydują nie tylko o różnicach w odpowiedzi na lek, ale również determinują działania niepożądane leków.

Polimorfizmy genów związane z działaniem leków

Molekularne mechanizmy polimorfizmu genetycznego to zazwyczaj mutacje typu pojedynczego nukleotydu (SNP) albo dotyczące całego genu. SNP występują w regionie kodującym, w regionie niekodującym, w obrębie sekwencji regulacyjnych (nadmierne lub niedostateczne wytwarzanie białka aktywnego) lub w obrębie intronu (niewłaściwe przyłączenie mRNA i powstanie skróconego produktu białkowego). Co do mutacji genów, mogą one być pod postacią delecji genu, zdwojenia/zwielokrotnienia genu, genetycznej rekombinacji lub powtórzenia nukleotydu. Wszystkie zmiany reakcji na lek uwarunkowane genetycznie można podzielić na farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Mutacje związane z farmakokinetyką leków Najważniejsze i najlepiej poznane są mutacje genów dotyczących produkcji enzymów biorących udział w metabolizmie leków. Wiadomo, że wszystkich ludzi można podzielić na wolno, normalnie i szybko metabolizujących (poor metabolizer-PM, extensive-EM i ultra rapid- URM odpowiednio), a najważniejsze procesy ulegające polimorfizmowi to oksydacja i acetylacja leków. Jak bardzo ważna jest informacja o aktywności enzymów wątrobowych świadczy doniesienie o śmierci 9-letniego chłopca z mutacją genu CYP2D6 po jednej dawce fluoksetyny albo kobiety z tą samą mutacją, która przez 10 lat nie mogła stosować żadnego ze znanych leków antydepresyjnych, ponieważ ich toksyczność była nie do zaakceptowania. Mutacja genu CYP2D6 występuje u około 7 proc. populacji rasy kaukaskiej i tylko 1-2 proc. w pozostałych rasach. Co więcej, ok. 30 proc. mieszkańców wschodniej Afryki ma zwiększoną aktywność tego genu. Z kolei gen CYP2C19, odpowiedzialny za enzym biorący udział w metabolizmie diazepamu, fenytoiny i omeprazolu, nie występuje u 30 proc. Azjatów i tylko u 2 proc. Europejczyków.

Mutacje związane z farmakodynamiką leków

Pulmonologia. Przykładem istotnej mutacji typu farmakodynamicznego jest mutacja receptorów adrenergicznych β2 występująca u 20 proc. Afroamerykanów, powodująca brak reakcji na leki rozszerzające oskrzela u chorych z astmą, a polegająca na wymianie aminokwasu Gly w pozycji 16 na Arg. Z kolei mutacje genów CRHR1, TBX21 i FCER2 warunkują zmienne odpowiedzi na wziewne sterydy. Ponadto zaobserwowano zmiany w reakcjach na działanie inhibitorów receptorów dla leukotrienów, przy mutacjach genów ALOX5, LTA4H, LTC4S, ABCC1, CYSLTR2 i SLCO2B1. Diabetologia. U chorych z cukrzycą typu II stwierdzono brak odpowiedniej reakcji na leczenie metforminą, przy mutacjach genów SLC22A1 i SLC22A2 oraz SLC47A1 i SLC47A2. Są to geny kodujące białka odpowiedzialne za transport kationów i eliminację toksyn i leków z komórek. Neurologia. Istnieje coraz więcej doniesień na temat skuteczność leczenia choroby Parkinsona lekami dopaminergicznymi (jest zależna od polimorfizmu genów DRD2, DAT, CCK, MTHFR i COMT). Onkologia. W dziedzinie onkologii celowana terapia nowoczesnymi lekami jest uzależniona od ekspresji odpowiednich białek, a więc również aktywności niektórych genów, jak HER2+ w raku piersi. Ponadto za słabą odpowiedź na chemioterapię u chorych z osteosarcoma jest odpowiedzialna mutacja genu ERCC2. Równieżw raku płuc typu NSCLC i raku jelita grubego stwierdzono mutacje istotnie wpływające na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia.

Jak to sprawdzić?

Badania farmakogenetyczne są prowadzone w dwóch kierunkach: badania fenotypu i genotypu. Pierwsze polegają na określeniu tzw. współczynnika metabolicznego (stosunek ilości substancji macierzystej do jej metabolitów w moczu). Oznaczanie genotypowego profilu farmakogenetycznego wymaga zastosowania nowoczesnej technologii, jak RT-PCR i umożliwia szybką analizę mutacji ważnych genów.

Podsumowanie

Farmakogenetyka i personalizacja leczenia wzbudzają duże zainteresowanie. Warto nadmienić, że istnieje już czasopismo „Personalized Medicine” (www.futuremedicine.com), które publikuje informacje związane tylko z genetycznymi uwarunkowaniami reakcji na lek. W niektórych krajach rozwiniętych istnieją już agencje do przeprowadzania analizy kompletnego genomu. Wydaje się, że popularyzacja wiedzy na temat korzyści stosowania farmakogenetyki w praktyce klinicznej mogłaby doprowadzić do uruchomienia programu przesiewowych badań ekspresji najważniejszych genów, jak CYP3A i CYP2D6 u każdego pacjenta, co znakomicie poprawiłoby skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii.

Prześlij dalej